近几天，英矽智能（Insilico Medicine）正式提交了港交所IPO申请，有望成为亚太地区AI制药公司上市第一股。英矽智能可谓是这两年来最热门的AI制药相关生物科技公司之一，搜集资料的时候看见了一篇对英矽智能创始人Alex Zhavoronkov的专访，可以对这位CEO进行一些了解。
创始人Alex Zhavoronkov
Credit: Proto.life
对人类衰老的探索热情
英矽智能的创始人 Alex Zhavoronkov 是北欧拉脱维亚人，出生于1979年，家中父母从事制造业和建筑工程，妹妹从事金融工作。相比之下，Alex 的职业道路和家人的传统路径都不相同，先后读了好几个专业，最终基于自己的毕生志愿创立了公司。
即使还是个小孩子的时候，Alex 就有雄心壮志，想要钻研他看到的最大的问题：衰老。在更小的时候，他还是一个虔诚的基督教徒，但是随着时间推移，他发现宗教并不能为安抚短暂生命带来的强烈不公：“我们被赋予生命，成长、壮实、发展事业、繁衍后代，然后一瞬间失去我们创造的所有东西然后死去。”为什么会这样？这种失去感萦绕在Alex身边。为了回答这个问题，他决定不再依赖信仰，而是转向科学。
在Alex的年代，有着比现在更多宣称能长寿的奇怪玩意。既然宗教不能安抚我们，我们就需要有其他的方式。Alex 探索了很多长寿相关的东西：饮食习惯、运动、睡眠调节等等，但是发现这些都没有太多作用。在高中时期，Alex看了很多这类东西，但是最后认为，计算机科学领域会有利于他结构化知识并且帮助理解衰老（脑回路不知道怎么转的，我是没看出来这俩有什么直接关系）。
Alex 的大学时期在加拿大学习计算机科学和信息系统管理，认为学习技术将有利于理解任何领域，包括医学。并且技术也会为他带来用于支持自己研究实验室的资金来源。但是，Alex 并没有选择走学术路线，他担心受制于基金资助方，不得不进行传统的学术研究，而他更想要致力于更能实际转化为普通人也能获益的事物，这是一个更宏大的目标。因此，大学毕业后，Alex 先后在加拿大和德国的电脑芯片行业工作，终于在他工作的公司ATI被AMD收购之后，Alex 赚了一笔。经过三年的工业界经验，Alex 认为是时候回学校深造了：同时在俄罗斯的莫斯科国立大学攻读物理学博士学位，以及约翰霍普金斯大学攻读生物技术硕士学位。之所以选择约翰霍普金斯，是因为有一个实验室在研究长寿的黄蜂，他认为这项技术有可能可以应用于人类。（大佬的专业选择都太硬核了，CS、Physics、Biotechnology全占了） 2008年获得获得博士学位时，Alex年仅29岁。
Alex 在约翰霍普金斯的第一个项目是非营利性组织：国际衰老研究投资组合，从多个数据库中收集衰老研究相关的项目，包括基金、公开文献、专利等等。目前这个项目还在运行，只是没有最新更新的数据。
Alex 在2008年之后，在一家咨询公司作为顾问为生物技术公司提供服务，其中包括Charles Contor创立的Sequenom，他是人类基因组计划的首席科学家，目前也是英矽智能的顾问之一。2014年，工作6年之后，Alex 在美国特拉达州正式成立了Insilico Medicine，时年35岁。
AI 一路向北
虽然药物发现的历史往往都是从偶然开始，但是现代医药的一大发展就是理性基于靶点的药物发现。如果将疾病数量（根据定义不同可以有不同数量，简单按10000种）和人体内可靶向的靶点数量（蛋白、RNA、DNA等大约为6万个）进行排列组合，能治疗某种疾病的方法就像针一样散落在大海当中。传统的药物研发试图找到这些“针”，通过研究文献、公开报道，发现潜在可能的疾病靶点，然后进行初步的探索，幸运的话药物的源头就出现了。但这里存在一个难解的问题，如果一个靶点从来都没有人研究过，那么靠科学家的大脑和双手发现这类靶点可能性和成功概率都很低，但是反过来如果一个靶点已经被验证过了，那么其新颖性就会大打折扣，难题就在于如何同时把握可信度和新颖性。
Alex 设想的解决方案是利用AI，或者用更old school的方法说是“大数据”。领域内存在数十万篇生物医学文献，数万的资助的研究项目，数千个临床试验，恐怕耗费人类的一生都无法完全看完这些信息。此外，还有一种人类无法直接解读的生物数据随着高通量实验和各类组学技术的长足发展在指数级增加。潜在疾病的机制和治疗靶点可能就藏匿在这些海量的数据当中。因此，英矽智能2014年成立后最开始布局的PandaOmics平台致力于靶点发现。单从平台名字看，可能认为为是又一个组学分析工具，但事实是包括组学分析，但是远不止组学分析。PandaOmics首先从需要探查的适应症出发，1️⃣确定生物样本和组学相关数据，从中获取潜在的靶点-疾病关系（组学分数），2️⃣通过对文献基金等文本数据基于NLP数据进行靶点-疾病关系的进一步验证（基于文本分数），3️⃣除此之外有市场相关的评估，例如资本市场的公开信息（上市公司股票报告等）以及研究相关靶点的科学家情况等，以及对靶点本身的评估，例如小分子可及性、是否有潜在毒性风险、是否有已知靶向分子等。（金融分数和KOL分数）（有机会可以详细看看英矽智能的靶点评估策略，对于各类生物医药公司以及投资公司都有借鉴意义）
以Alex最关注的衰老领域为例，英矽智能基于PandaOmics发表了一篇衰老相关靶点的文章，发现了145个与衰老密切相关的靶点。虽然并非生物医学领域的顶级期刊，但Alex似乎对这项工作评价颇高，称之为“突破性”研究。虽然英矽智能在发表研究成果和公共关系方面十分积极，但是关于PandaOmics算法，英矽智能没有公开具体细节，Alex也表示把秘密配方分享出来是一件“蠢”事。
2016年，英矽智能成立两年后开始瞄准制药的下一个环节，即根据靶点进行药物设计，开发了平台“Chemistry42”。Chemistry42 的药物设计方法可以总结为基于结构的药物设计：给定靶点的结构，然后基于深度生成算法生成初步的类药结构，预测能与靶点的成药位点（通常是成药口袋）结合，此外应用强化学习算法，对广阔的化学空间进行探索，并使用奖惩机制使设计的分子不断靠近所希望的性质，其中包括靶点结合、类药性、可合成性等多个方面。根据披露的消息，全球Top30的制药公司中有10家都买了Chemistry42的服务，侧面证明在药物早期发现和设计这块还是有一定价值的（多少价值就不好说了）。接着，英矽智能在药物早期发现（先导化合物后）的临床前验证大部分是外包给CRO公司的。
当然，药物开发中最重大的环节和试金石其实是临床试验。这个环节 Alex 也有布局，开发的inClinico注重于预测临床试验，尤其是晚期确证性临床试验的成功率。这个模型是不基于具体的药物分子，而是包括靶点信息在内的其他各类信息（一部分和PandaOmics类似），训练过程按照一个时间点往前划分为训练集，往后划分为测试集，最终目的是能准确预测临床试验是否成功。从数据量上来说，临床试验信息相比丰富的生物数据，还是一个小数据集，加上对可解释性的要求更高，因此模型大概率是一个小模型而非深度学习模型。这部分最大的客户除了制药企业对自己的管线有评估要求外，其实是生物医药的投资方，他们都比较需要临床管线的价值评估结果。具体inClinico能做到什么程度尚未可知，但是根据英矽智能自己的内部评测，准确率（按照AUROC判断）可以达到86%，以及一个全球制药客户的案例，7个结果中准确预测了5个。
以上三个环节：靶点发现+药物发现+临床试验预测，被英矽智能称作为Pharma.AI平台。可以预期这个平台还会不断地有进展，但是基础格局不会有太大的变化，AI制药概念很性感，但是实际超出想象的空间不大。另外，英矽智能还有一些比较有趣的项目，例如根据生物数据判断身体年龄之类的。
Alex 其人：高知、个人魅力、坚毅
2013年诺贝尔化学奖的主Michael Levitt是英矽智能的科学顾问之一，对 Alex 的评价是“广阔的知识”，能一个人带领团队建立起从靶点发现、药物发现到临床开发的团队，因为所有的知识“都在他的脑袋里”。
Alex 精力旺盛并且极富个人魅力，能感染身边的其他同事，“能量巨大”。当然，对于英矽智能这个公司而言，Alex是最核心的存在，这一点有利有弊。一方面，Alex 的个人魅力能吸引各种人才加入公司并为共同的目标付出努力。但是另一方面，Alex 不可能永远出现在所有需要他的地方，从公司治理的角度而言，这也是一个隐患。
虽然 Alex 将探索衰老视为自己的人生志愿，但是本人并不会通过各类手段追求长寿。不过Alex 还是会通过一些手段保持健康，例如每天起床做20个引体向上，进行生酮饮食，偶尔断食，并且服用一些营养补剂，虽然这些补剂对健康的影响还未被证实。
在Alex的长寿愿景中，有几个是他长期关注和支持的项目：
- 教育：发起了面向医生的免费在线课堂Longgevity Education Hub；将PandaOmics开放给高中生，帮助他们使用并发现新靶点（还真有学生发现了一些胶质瘤的潜在靶点）。
- 会议：发起了衰老研究药物发现会议（ARDD），即将开启第十届会议
- 衰老相关的药物开发：英矽智能spin off了一个通过生物标志物判断生物学年龄的公司
- 人体/器官冷冻：可以用于疾病治疗和人体冷冻的技术。这项技术听起来太天马行空了，不过Alex认为如果成功应用，可以把人类的长寿变成另一个纬度，从单纯活的更久，变成可以选择醒着的时间，例如每年就醒过来过个两周然后继续冷冻
- 自动化实验室：英矽智能在苏州开始建立全自动的药物发现实验室（可以预期还是做不到全无人）
- 研究型医院
人生志愿
Alex 把自己认为是有效利他主义（effective altruism，不知道是不是这么翻译）运动的一部分，致力于改善世界。Alex 认为自己的生涯是“双重目标”的，一方面通过IT工业界挣得资金以及实用技能，另一方面，挣得的资金用于追求自己更大的梦想。
Alex用来评价自己效率的最重要指标是质量调整寿命年(QALYs, Quality-adjusted life years，一种调整的期望寿命，用于评价和比较健康干预**）**。因此，他把健康长寿看得十分重要（反对核战争）。对AI发展，Alex表示：“你不应该像一些有效的利他主义者所关注的那样，过于优先考虑邪恶的人工智能或自我复制机器人等低概率存在的威胁…你不应该担心机器人在50年后会有意识地杀死你，而衰老肯定会杀死你。”
Alex 没有妻子和孩子，他觉得在这个时间点家庭关系是一个巨大的精力分散。他甚至这样说：“如果你繁衍后代，你的可能可以到达100，300，400 质量调整寿命年（QALYs），但是如果你创造了一个让地球上每个人都多活一年的药物，你的QALYs是80亿年。” Alex 表示“每周用于自己的个人生活的时间只有6-7个小时。我不想因为成为一个失职的丈夫或父亲而让任何人失望。我不会结婚，直到我找到能和我一起共同致力于这项事业的人。”
旁观者可能会觉得Alex的生活方式过于紧张，但是Alex认为Work-life balance的概念被过度营销了，他认为自己的写作、教育方面的兴趣爱好并不是工作，而在其他人看来，这些就是意味着工作。根据同事的评价，Alex把工作放在最优先地位，甚至优于睡眠之类的生理需求。他永远盯着自己的最终目标，所有的决策判断原则都与之相关，就像马斯克只在乎自己做的事情是否有利于实现人类移民火星。
但是Alex本人认为，这些都是他基于自己的理想“符合逻辑的行动”。
这篇文章大篇幅来自Proto.life的文章[Alex Zhavoronkov: Live Long and Prosper])(https://proto.life/2022/11/alex-zhavoronkov-live-long-and-prosper/)，推荐阅读原文。